Topoisomerase wat zijn, kenmerken, functies, typen

De Topoisomerase Ze zijn een soort isomeraft -enzymen die de topologie van deoxyribonucleïnezuur (DNA) modificeren, waardoor zowel hun afwikkeling als zijn krullen en overlappen worden gegenereerd.

Deze enzymen spelen een specifieke rol bij de verlichting van torsiespanning in het DNA, zodat dergelijke belangrijke processen kunnen optreden, de transcriptie van het DNA in het messenger -ribonucleïnezuur (RNAM) en de recombinatie van het DNA.

Topoisomerase II, Wikimedia Commons

Topoisomerase -enzymen zijn aanwezig in zowel eukaryotische cellen als prokaryotische cellen. Het bestaan ​​ervan werd voorspeld door wetenschappers Watson en Crick, bij het evalueren van de beperkingen die de DNA -structuur presenteerde om toegang tot hun informatie mogelijk te maken (opgeslagen in zijn nucleotidesequentie).

Om de functies van het topoisomerase te begrijpen, moet worden geacht dat DNA een stabiele dubbele propellerstructuur heeft, met zijn ketens op de andere.

Deze lineaire ketens worden gevormd door 2-dechexiribosa's gekoppeld door 5'-3 'fosfodi-foser.

De topologische studie van DNA -moleculen heeft aangetoond dat deze verschillende conformaties kunnen aannemen die afhankelijk zijn van hun torsiespanning: van een ontspannen toestand tot verschillende inschrijvingsstaten die hun verdichting mogelijk maken.

DNA -moleculen met verschillende conformaties worden topoisomereen genoemd. We kunnen dus concluderen dat topoisomerasen I en II, de spanning van torsie van DNA -moleculen kunnen verhogen of verminderen, waardoor hun verschillende topoisomeren worden gevormd.

Onder de mogelijke DNA -topoisomeren is de meest voorkomende conformatie die van Superstrane, dat erg compact is. DNA Double Propeller moet echter ook worden afgewikkeld door topoisomerasen tijdens verschillende moleculaire processen.

Kenmerken

Mechanisme van algemene actie

Sommige topoisomerasen kunnen alleen een negatieve overschrijving van DNA ontspannen, of beide supersstans van DNA: positief en negatief.

Als het cirkelvormige dynamische DNA ontspindt op zijn longitudinale as en een Levogira -terugkeer (in de richting van de kloknaalden), wordt gezegd dat het negatief overlapt is. Als de terugkeer dextrogyral is (in tegenstelling tot de kloknaalden), is deze positief overweldigd.

DNA -cirkelvormige circulaire luidspreker negatief, ontspannen en positief overweldigd. Bron: fdardel [CC BY-SA 4.0 (https: // creativeCommons.Org/licenties/by-sa/4.0)], van Wikimedia Commons

Kortom, topoisomerasen kunnen:

-Faciliteer de doorgang van een DNA -streng door een snede in de tegenovergestelde streng (topoisomerase type I).

-Faciliteer de doorgang van een complete dubbele propeller door een splitsing op zichzelf, of door een splitsing in een andere dubbele propeller (topoisomerase type II).

Samenvattend werkt de topoisomerase door het splitsen van fosfodiéster -links, in een of de twee strengen die het DNA vormen. Vervolgens wijzigen ze de rollende toestand van de strengen van een dubbele propeller (molemomerase topoisomerase) of twee dubbele propellers (molemomerase II), om uiteindelijk opnieuw te binden of de gesplitste uiteinden te binden.

Topoisomerase en celcyclus

Hoewel de topoisomerase I een enzym is dat de grootste activiteit heeft tijdens fase S (DNA -synthese), wordt het niet als afhankelijk van een celcyclusfase beschouwd.

Kan u van dienst zijn: verafzuipbare lipiden: kenmerken, structuur, functies, voorbeelden

Terwijl topoisomerase II -activiteit actiever is tijdens de logaritmische fase van celgroei en snelle groeicarmen.

Functie

De wijziging van de genen die coderen. Onder de processen waaraan topoisomerase deelneemt, zijn:

Compact opslag van genetisch materiaal

Topoisomerasen vergemakkelijken de opslag van genetische informatie compact, omdat ze het rollen en overlappen van DNA genereren, waardoor een grote hoeveelheid informatie in een relatief klein volume kan zijn.

Toegang tot genetische informatie

Als er geen topoisomerase en hun unieke kenmerken zijn, zou de toegang tot informatie die in het DNA is opgeslagen onmogelijk zijn. Dit is te wijten aan het feit dat topoisomerase de spanning periodiek vrijgeeft als gevolg van torsie die wordt gegenereerd in de dubbele DNA -propeller, tijdens hun afwikkeling, in de replicatie-, transcriptie- en recombinatieprocessen.

Als de spanning als gevolg van torsie die tijdens deze processen wordt gegenereerd, niet wordt vrijgegeven, zou een defecte genexpressie kunnen optreden, de onderbreking van circulair DNA of chromosoom, zelfs die celdood produceert.

Regulatie van genexpressie

De conformationele veranderingen (in de drie -dimensionale structuur) van het DNA -molecuul, stellen specifieke gebieden bloot, die kunnen interageren met DNA -eiwitten. Deze eiwitten hebben een regulerende functie van genetische expressie (positief of negatief).

Genetische expressie regulerend eiwit. Wikimedia Commons

Aldus beïnvloedt de rol van DNA, gegenereerd door de werking van topoisomerasen, de regulatie van genetische expressie.

In het bijzonder van Topoisomerase II

Topoisomerase II is noodzakelijk voor de assemblage van chromatiden, condensatie en chromosomen en segregatie van DNA -dochters tijdens myitose tijdens myitose.

Dit enzym is ook een structureel eiwit en een van de belangrijkste bestanddelen van de celkernmatrix tijdens de interface.

Soorten topoisomerase

Er zijn twee hoofdtypen van topoisomerasen, afhankelijk van of ze in staat zijn om een ​​of twee DNA -ketens te splitsen.

-Topoisomerase type i

Monomeer                 

Topoisomerase Type I zijn monomeren die negatieve en positieve overschrijvingen verlichten, die worden geproduceerd door de beweging van de vork tijdens transcriptie, en tijdens de replicatie- en genrecombinatieprocessen.

Type I topoisomerasen kunnen worden onderverdeeld in type 1A en type 1B. De laatste zijn die bij mensen en zijn verantwoordelijk voor het ontspannen van overzicht DNA.

Tyrosine op zijn actieve plek

Topoisomerase 1b (Top1b) bestaat uit 765 aminozuren verdeeld in 4 specifieke domeinen. Een van deze domeinen heeft een zeer bewaard gebied dat de actieve site met tyrosine bevat (Tyr7233). Alle topoisomerase aanwezig op hun actieve site een tyrosine met een fundamentele rol in het gehele katalytische proces.

Werkingsmechanisme

De tyrosine van de actieve plaats vormt een covalente binding met het 3'-fosfaatuiteinde van de DNA-keten, snijdt het en houdt het samen met het enzym, terwijl een andere DNA-streng door de split gaat.

Het kan u van dienst zijn: Flora en Fauna van de Ecuadoriaanse Sierra: representatieve soorten

De doorgang van de andere DNA -streng door de gesplitste streng, wordt bereikt dankzij een conformationele transformatie van het enzym, dat de opening van de dubbele helix van het DNA produceert.

Dan keert de topoisomerase I terug naar de eerste conformatie en ligt opnieuw de uiteinden splitsen. Dit gebeurt als gevolg van een omgekeerd proces voor de breuk van de DNA -keten, op de katalytische plaats van het enzym. Ten slotte geeft de topoisomerase de DNA -streng vrij.

De DNA -ligatiesnelheid is groter dan de splitsnelheid, die de stabiliteit van het molecuul en de integriteit van het genoom waarborgt.

Samenvattend, het type I topoisomerase:

1. De splitsing van een streng.
2. De doorgang van de andere streng door de split.
3. De ligatie van de uiteinden splitst.

-Type II topoisomerase

Dimmer

Topoisomerasen van Type II zijn Dimérica -enzymen, die zijn gesplitst.

Mg afhankelijk⁺⁺ en ATP

Deze enzymen hebben magnesium nodig (mg⁺⁺) En ze hebben ook de energie nodig die voortkomt uit de breuk van de ATP -triffosfaatverbinding, die profiteren van een ATPase.

Twee actieve sites met tyrosine

Menselijke topoisomerasen lijken erg op die van gist (Saccharomyces cerevisiae), die bestaat uit twee monomeren (subfragmenten A en B). Elk monomeer presenteert een ATPASA -domein, en in een subfragment de actieve site tyrosine 782, waaraan het DNA kan worden gevoegd. Daarom kunnen twee DNA -strengen worden verbonden met topoisomerase II.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van de topoisomerase II is gelijk aan dat beschreven voor Topoisomease I, gezien het feit dat twee DNA -ketens zijn gesplitst en niet slechts één.

Op de actieve plaats van de topoisomerase II wordt het gestabiliseerd (door een covalente unie met tyrosine) een fragment van dubbele propeller van DNA, "fragment g" genoemd. Dit fragment wordt gesplitst en bij elkaar gehouden door covalente bindingen.

Vervolgens laat het enzym een ​​ander DNA -fragment, "fragment t" genoemd, door het "G" gesplitste fragment te passeren, dankzij een conformationele verandering van het enzym, dat afhankelijk is van ATP -hydrolyse.

De topoisomerase II liga De twee uiteinden van het "G -fragment" en uiteindelijk zijn initiële toestand herstellen, waardoor het fragment "G" wordt vrijgegeven. Vervolgens ontspant DNA de torsiespanning, waardoor replicatie- en transcriptieprocessen kunnen optreden.

-Menselijke topoisomerase

Het menselijke genoom heeft vijf topoisomerase: top1, top3a, top3β (van type I); en top2a, top2β (type II). De meest relevante menselijke topoisomerasen zijn TOP1 (topoisomerase type IB) en 2a (topoisomerase type II).

Topoisomerase -remmers

-Topoisomerase als een chemisch aanvalsdoelstelling

Omdat de processen die worden gekatalyseerd door topoisomerasen nodig zijn voor het overleven van cellen, zijn deze enzymen een goede aanval wit om kwaadaardige cellen te beïnvloeden. Daarom worden topoisomerase als belangrijk geacht bij de behandeling van veel menselijke ziekten.

De medicijnen die interageren met topoisomerase worden momenteel zeer bestudeerd als chemotherapeutische stoffen tegen kankercellen (in verschillende organen van het lichaam) en pathogene micro -organismen.

Kan u dienen: glycogeen: structuur, synthese, afbraak, functies

-Soorten remming

De remmende geneesmiddelen van topoisomerase -activiteit kunnen:

• DNA Intercalate.
• Invloed op het topoisomerase -enzym.
• Intercalate in een molecuul nabij de actieve plaats van het enzym terwijl het DNA-topoisomerase-complex wordt gestabiliseerd.

De stabilisatie van het tijdelijke complex dat wordt gevormd door de vereniging van DNA tot de tyrosine van de katalytische plaats van het enzym, voorkomt de vereniging van de gesplitste fragmenten, wat kan leiden tot celdood.

-Drugs topoisomerase -remmers

Onder de verbindingen die topoisomerase remmen, zijn de volgende.

Antitumorantibiotica

Antibiotica worden gebruikt tegen kanker, omdat ze de groei van tumorcellen voorkomen, die meestal interfereren met hun DNA. Ze worden meestal antineoplastische antibiotica genoemd (tegen kanker). Actinomycine D, bijvoorbeeld, beïnvloedt de topoisomerase II en wordt gebruikt bij Wilms -tumoren bij kinderen en bij rabomische.

Antracyclines

Anthracyclines zijn onder antibiotica van de meest effectieve anti -kankergeneesmiddelen en breder spectrum. Ze worden gebruikt bij de behandeling van longkanker, eierstokken, baarmoeder, maag, blaas, borst, leukemie en lymfomen. Het is bekend dat het de topoisomerase II beïnvloedt door intercalatie in het DNA.

De eerste geïsoleerde anthracycline van een actinobacteriën (Streptomyces Peucetius) Het was de daunorubicine. Vervolgens werd doxorubicine in het laboratorium gesynthetiseerd en wordt ook epirubicine gebruikt, en idarubicine.

Antraquinonen

Antraquinonen of antracenedas zijn verbindingen afgeleid van anthraceen, vergelijkbaar met anthracyclines, die de activiteit van topoisomerase II beïnvloeden door intercalatie in het DNA. Ze worden gebruikt voor metastatische borstkanker, niet -Hodgkiniaans lymfoom (LNH) en leukemie.

Deze medicijnen werden gevonden in de pigmenten van sommige insecten, planten (frogula, sen, rhibarb), korstmossen en schimmels; evenals in La Hoelita, een natuurlijk mineraal. Afhankelijk van uw dosis kunnen ze kankerverwekkend zijn.

Onder deze verbindingen hebben we mythoxantrona en het analoog de Losxantrona. Deze voorkomen de proliferatie van kwaadaardige tumorcellen, waarbij DNA onomkeerbaar wordt verbonden.

Epidophilotoxinen

Podofilotoxinen, zoals epidophilotoxinen (VP-16) en teniposide (VM-26), vormen een complex met topoisomerase II. Ze worden gebruikt tegen long, zaadbalkanker, leukemie, lymfomen, eierstokkanker, borstcarcinoom en kwaadaardige intracraniële tumoren, onder andere. Worden geïsoleerd uit planten Podophyllum notatum En P. Peltatum.

Camptotecinas analogen

Campotecinas zijn verbindingen die de topoisomerase I remmen, en onder hen zijn de irinotecan, de topote.

Deze verbindingen zijn gebruikt tegen dikke darm, long en borstkanker en worden van nature verkregen uit de korst en de bladeren van de boomsoorten Camptotheca accuminata van de Chinese en Tibet Cornacious.

Natuurlijke remming

Structurele veranderingen van topoisomerasen I en II kunnen ook op een volledig natuurlijke manier voorkomen. Dit kan gebeuren tijdens sommige gebeurtenissen die uw katalytische proces beïnvloeden.

Onder deze veranderingen kunnen de vorming van pyrimidinediameters, mismatch van stikstofbases en andere gebeurtenissen veroorzaakt door oxidatieve stress worden aangehaald.

Referenties

1. Liu, l. F. (1994). DNA Topoisomerase: Topoisomerase-targeting drugs. Academische pers. pp 307
2. Osheroff, n. en bjorsti, m. (2001). DNA Topoisomerase. Enzymologie en drugs. Vol. II. Mens. Pp 329.