Prostaglandins structuur, synthese, functies, remmers

De prostaglandins Het zijn stoffen vergelijkbaar met productiehormonen en lokale werking, van extreem kort leven, samengesteld uit meervoudig onverzadigde en geoxygeneerde vetzuren, met een breed spectrum van krachtige krachteffecten. Ze worden geproduceerd door de meeste eukaryoten, en bijna alle organen en celtypen.

Prostaglandines (afgekort PG) zijn hun naam verschuldigd waaraan ze eerst werden geïsoleerd van de schapenprostaat. Ze zijn lid van een familie van essentiële vetzuren die eicosanoïden worden genoemd, verwijzend naar hun kenmerk van het hebben van 20 koolstofatomen (de Griekse wortel "eikosi", gebruikt om deze term te vormen, betekent twintig).

Bron: Calvero. [Publiek domein]

Ondanks hun multifunctionaliteit hebben alle prostaglandines dezelfde basismoleculaire structuur. Ze zijn afgeleid van arachidonzuur, dat op zijn beurt voortkomt uit fosfolipiden van celmembranen.

Indien nodig worden ze vrijgegeven, gebruikt en afgebroken tot inactieve verbindingen, allemaal zonder te migreren van de weefsels waar ze worden gesynthetiseerd.

Prostaglandinen verschillen van hormonen in: 1) niet worden geproduceerd door gespecialiseerde klieren; en 2) niet worden opgeslagen en niet worden weggevoerd van uw synthesesite. Dit laatste feit is te wijten aan het feit dat ze binnen enkele seconden degraderen. Soms worden ze echter autocoids of weefselhormonen genoemd.

[TOC]

Geschiedenis

In 1930, r. Kurzrok en C. C. Lieb zei dat het menselijke baarmoeder -endometrium ritmisch samentrok en ontspande bij blootstelling aan sperma. In 1935, u. S. Von Euler zei dat dit soort samentrekking te wijten was aan de werking van een soort onverzadigde lipide tot dan onbekend, die hij prostaglandine noemde.

In 1957, s. Bergström en J. Sjövall verwees eerst naar de synthese van arachidonzuur en de isolatie in zijn kristallijne vorm van een prostagandine (PGF_2a)). In 1960 zouden deze auteurs een tweede prostaglandine hebben gezuiverd (PGE₂)).

Tussen 1962 en 1966, S -teams. Bergström (in samenwerking met B. Samuelsson) en D. NAAR. Van Dorp zei dat hij de synthese van PGE had bereikt₂ van araquidonzuur en hebben de kristallijne structuren van de PGF verduidelijkt_2a En de PGE₂.

Deze ontdekkingen lieten de synthese van prostaglandines in voldoende hoeveelheden toe om farmacologische studies uit te voeren. In 1971, j. R. Vane zei dat aspirine en niet -steroïde ontstekingsremmende middelen de synthese van prostaglandines remmen.

Voor zijn onderzoek naar prostaglandins, s. Von Euler in 1970, en S. Bergström, B. Samuelsson en R. Vane in 1982 ontvingen ze de Nobelprijs voor geneeskunde en fysiologie.

Structuur

Prostaglandinen zijn afgeleid van een hypothetisch lipide, prostaanzuur genoemd, met 20 koolstofatomen, waarvan die genummerd van 8 tot 12 een cyclopentano -ring vormen, en die genummerd van 1 tot 7, en van 12 tot 20 vormen ze twee ketens parallels ( genaamd R1 en R2) die beginnen bij de genoemde ring.

Er zijn 16 of meer prostaglandines, meestal aangeduid met het acroniem PG, waaraan een derde letter (A-I) wordt toegevoegd die de substituenten van de cyclopentano-ring aangeeft, en een subscript bestaat uit een nummer dat de hoeveelheid dubbele banden in R1 en R2, en soms ook voor een symbool, dat andere structurele details aangeeft.

Cycopentano -ringvervangers kunnen bijvoorbeeld zijn: a = ketonen α,β-onverzadigd (PGA); E = β-Hydroxicotonen (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI zijn de primaire prostaglandins-groepen.

In het geval van PGF₂, Het acroniem geeft aan dat het een prostaglandine van de F -groep is met twee dubbele obligaties in R1 en R2. In het geval van PGF_α, α Geeft aan dat de OH Carbon 9 -groep zich aan dezelfde kant van de cyclopentano -ring bevindt als R1, terwijl hij in PGF is_β, β Geeft anders aan.

Kan u van dienst zijn: bestuiving: proces, typen en belang voor het milieu

Synthese

Prostaglandinesynthese neemt toe in responsstimuli die celmembranen verstoren, zoals chemische irriterende stoffen, infecties of mechanische trauma's. Ontstekingsmediatoren, zoals cytokines en complement, veroorzaken dit proces.

Fosfolipase hydrolyse tot₂ maakt fosfolipiden van het celmembraan transformeren in arachidonzuur, voorloper van de meeste eicosanoïden. Cyclooxygenase -katalyse (COX -enzymen), ook wel prostaglandinesynthes genoemd₂.

Menselijke cellen produceren twee cyclooxygenase-isovormen, COX-1 en COX-2. Deze delen 60% homologie op het aminozuurniveau en zijn vergelijkbaar in drie -dimensionale structuur, maar ze worden gecodeerd door verschillende chromosomengenen.

COX-1 en COX-2 katalyseren twee reactiestappen: 1) Cyclingringvorming en toevoeging van twee of₂, Om PGG te vormen₂; 2) Conversie van een hydroperoxidegroep in een OH -groep, om PGH te vormen₂. Door actie van andere enzymen, PGH₂ Het verandert in de andere prostaglandins.

Ondanks het katalyseren van dezelfde reactiestappen, bepalen verschillen in cellocatie, expressie, regulatie en substraatvereisten tussen COX-1 en COX-2 dat elk de synthese van structureel en functioneel verschillende prostaglandines initieert.

Functie

Omdat het spectrum van zijn werkingswijzen en fysiologische effecten zeer breed is, is het moeilijk om een ​​uitputtende en gedetailleerde lijst van de prostaglandinefuncties uit te werken.

Over het algemeen kunnen deze functies worden geclassificeerd op basis van de twee betrokken COX -enzymen (onlangs is het bestaan ​​van een derde Cox -enzym) verhoogd.

COX-1 bevordert de permanente synthese van prostaglandines, noodzakelijk voor dagelijkse homeostase van het lichaam, die de bloedstroom, contractie en ontspanning van de spieren van spijsvertering en ademhalingssystemen, temperatuur, proliferatie van maag- en darmslijmvlies moduleren, de werking van bloedplaatjes en antithrombogenese moduleren, de werking van bloedplaatjes en antithrombogenese.

COX-2 bevordert de tijdelijke synthese van prostaglandines, noodzakelijk voor uiteindelijke fysiologische processen of voor de genezing van ziekten of traumatische schade, die ontsteking, koorts, pijn, genezing, aanpassing aan nierstress, de afzetting van trabeculair bot, ovulatie, placentatie moduleren, moduleren, baarmoedercontracties en arbeid.

Receptoren

Om de grote verscheidenheid aan functies te vervullen, moeten prostaglandines gebonden zijn aan receptoren (oppervlakte -eiwitten waaraan ze zijn gefixeerd) specifiek voor de doelcellen. De werkingswijze van prostaglandines hangt misschien minder af van hun moleculaire structuur dan van deze receptoren.

Er zijn prostaglandine -receptoren in alle lichaamsweefsels. Hoewel deze receptoren gemeenschappelijke structurele kenmerken hebben, vertonen ze specificiteit tegenover primaire prostaglandins -groepen.

Bijvoorbeeld PGE₂ bindt aan DP -receptoren, EP_1, EP₂, EP₃ en EP₄; PGI₂ bindt aan de IP -ontvanger; PGF_2α sluit zich aan bij de FP -ontvanger; Txa₂ Bindt aan de TP -ontvanger.

Prostaglandines en deze receptoren werken in combinatie met een groep regulerende moleculen die G -eiwitten worden genoemd, in staat om signalen te verzenden via celmembranen, die transductie wordt genoemd.

Door een complex moleculair mechanisme werken G -eiwitten als schakelaars die kunnen worden uitgeschakeld of ingeschakeld.

Het kan u van dienst zijn: Toronjil: kenmerken, habitat, eigenschappen, teelt, zorg

Ontsteking

De vier klassieke symptomen van ontsteking zijn oedeem, blush, hoge temperatuur en pijn. Ontsteking Een immuunsysteemreactie op mechanische trauma's, chemische middelen, brandwonden, infecties en verschillende pathologieën. Het is een aanpassing die het normaal mogelijk maakt om weefsels te genezen en de fysiologische balans te herstellen.

Aanhoudende ontsteking kan betrokken zijn bij de ontwikkeling van weefsel en organische schade, artritis, kanker en auto -immuun, cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten. Drie prostaglandines, met name PGE₂, PGI₂ en PGD₂, Ze spelen een fundamentele rol in de ontwikkeling en duur van ontsteking.

PGE₂ Het is de meest voorkomende en functioneel diverse prostaglandine. Het is van groot belang omdat het betrokken is bij de vier klassieke symptomen van ontsteking.

Oorzaak oedeem, blush en temperatuur nemen toe omdat arteriële dilatatie en vasculaire permeabiliteit toeneemt. Produceert pijn omdat het direct op het zenuwstelsel werkt.

PGI₂ Het is een krachtige vaatverwijder van groot belang bij de regulering van cardiale homeostase. Het is de meest voorkomende prostaglandine in de synoviale vloeistof van artritische gewrichten. PGD₂ Het is aanwezig in het zenuwstelsel en in perifere weefsels. Beide prostaglandines veroorzaken acuut oedeem en pijn.

Remmers

Acetylsalicylzuur (AAC), of aspirine, werd vanaf 1899 koopman door de Duitse farmaceutische bedrijf Bayer. In 1971 werd vastgesteld dat aspirine -handelingen de synthese van prostaglandines remden.

AAC-vorm, door acetylering, een covalente binding met de actieve plaats van de cycloxygenas-enzymen (COX-1, COX-2). Deze reactie is onomkeerbaar en genereert een inactief AAC-COX-complex. In dit geval moeten de cellen nieuwe Cox -moleculen produceren om de productie van prostaglandines te hervatten.

Remming van de productie van prostaglandine vermindert ontstekingen en pijn die erdoor wordt veroorzaakt. Andere belangrijke functies worden echter ook beïnvloed.

Prostaglandins moduleren de regeneratie van het maagslijmvlies dat de maag van zijn eigen zuren en enzymen beschermt. Het verlies van integriteit van dit slijmvlies kan het uiterlijk van zweren veroorzaken.

Naast AAC zijn veel andere niet -steroïde anti -inflammatoren (NSAID's) gedragen die de synthese van prostaglandines remmen door inactivering van COX -enzymen.

Verschillende NSAID's (tussen haakjes sommige van hun commerciële namen) van gemeenschappelijk gebruik zijn: Acetaminophen of paracetamol (Tylenol^®), Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (lodine^®), Ibuprofen (Motrin^®), Indomethacine^®), Ketoprofen (orudis^®), Meloxicam (movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (fellene^®)).

Gerelateerde ziekten

Aandoeningen bij de productie en werking van prostaglandines zijn betrokken bij reproductieve problemen, ontstekingsprocessen, hart- en vaatziekten en kanker.

Prostaglandinen zijn erg belangrijk in: 1) de samentrekking van gladde spieren en ontsteking, die de menstruatiecyclus en arbeid beïnvloedt; 2) de immuunrespons, die de implementatie van de eicel en het onderhoud van de zwangerschap beïnvloedt; 3) De vasculaire toon, die de bloedspanning tijdens de zwangerschap beïnvloedt.

Onder de reproductieve problemen veroorzaakt door mislukkingen bij de regulering van prostaglandines zijn dysmenorroe, endometriose, menorragie, onvruchtbaarheid, spontane abortus en zwangerschapshypertensie.

Prostaglandins regelen de ontstekingsprocessen van het lichaam en de samentrekking van de bronchi. Wanneer ontsteking zich meer uitstrekt dan normaal, kunnen reumatoïde artritis, uveïtis (oogontsteking) en verschillende allergische ziekten, waaronder astma, ontwikkelen.

Prostaglandins regelen cardiovasculaire homeostase en vasculaire celactiviteit. Wanneer prostaglandine -activiteit defect is, kunnen infarcten, trombose, trombofilie, abnormale bloedingen, atherosclerose en perifere vaatziekten optreden.

Kan u van dienst zijn: relatieve overvloed

Prostaglandines hebben immunosuppressieve effecten en kunnen carcinogenen activeren, die de ontwikkeling van kanker bevorderen. De overexpressie van het COX-2-enzym kan tumorprogressie versnellen.

Klinisch gebruik

De prostaglandins braken uit 1990 in de klinische scène. Ze zijn fundamenteel voor de behandeling van glaucoom vanwege hun krachtige capaciteit om de intraoculaire druk te verminderen.

Prostaciclina (PGF₂) is de krachtigste remmer van bloedplaatjesaggregatie. Minachting bloedplaatjesaggregaties die al aanwezig zijn in het bloedsomloopsysteem. Prostaciclin is gunstig bij de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie.

De PGE₁ En PGE₂ Synthetisch worden gebruikt om arbeid te veroorzaken. De PGE₁ Het wordt ook gebruikt om de ductus arteriosus In gevallen van aangeboren hartziekte van kinderen.

Behandeling met exogene prostaglandines kan helpen in gevallen waarin de productie van endogene prostaglandines slecht is.

Voorbeelden van prostaglandins

PGE₂ Het is de prostaglandine die aanwezig is in de grootste verscheidenheid aan weefsels, dus het heeft zeer gevarieerde functies. Het grijpt in de reactie op pijn, vasodilatie (beschermt tegen ischemie) en bronchoconstrictie, maagbescherming (moduleert de secretie van zuur en bloedstroom van de maag), de productie van slijm en koorts.

In het endometrium, de PGE -concentratie₂ Het neemt toe in de luitfase van de menstruatiecyclus en bereikt zijn maximum tijdens de menstruatie, wat aangeeft dat deze prostaglandine een belangrijke rol speelt bij vrouwelijke vruchtbaarheid.

De PGD₂ Het is aanwezig in het centrale zenuwstelsel en in perifere weefsels. Het heeft homeostatische en inflammatoire capaciteit. Grijpt in slaapcontrole en pijnperceptie. Het is betrokken bij de ziekte van Alzheimer en astma.

PGF_2α Het is aanwezig in de gladde spieren van de bronchiën, bloedvaten en baarmoeder. Grijpt in bronchoconstrictie en vasculaire toon in. Het kan abortussen veroorzaken.

Thromboxans a₂ en B₂ (TXA₂, TXB₂) Het zijn prostaglandines die aanwezig zijn in bloedplaatjes. Prostaciclina (PGF₂) is een prostaglandine aanwezig in het arteriële endotheel.

Txa₂ en TXB₂ Het zijn vasoconstrictors die bloedplaatjesaggregatie bevorderen. PGF₂ is het tegenovergestelde. De homeostase van de bloedsomloop hangt af van de interactie tussen deze prostaglandines.

Referenties

1. Curry, s. L. 2005. Niet -steroïde ontstekingsremmende medicijnen: een overzicht. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAIDS: nieuwe trucs leren van oude drugs. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, D. EN., Armstrong, E. J., Armstrong, een. W. 2017. Principes van farmacologie: de pathofysiologische basis van medicamenteuze therapie. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, W. J. 1987. Prostaglandins en het cardiovasculaire systeem: een beoordeling en update. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Punten, f., Furstenberger, g. 199999. Prostaglandines, leukotrienen en andere eicosanoïden - van biogenese tot klinische toepassing. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandines in gezondheid en ziekte: een overzicht. Seminars bij artritis en reuma, 36, 37-49.
7. PACE-ASCIAK, C., GRASTROM, E. 1983. Prostaglandins en gerelateerde stoffen. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, G. NAAR. 2011. Prostaglandins en ontsteking. Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie, DOI: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, S. R. 2014. Prostaglandins en zijn typen. PharmatUtero, 2; 31-37.
10. VOET, D., VOET, J. G., Pratt, c. W. 2008. Fundamentals of Biochemistry - Life op moleculair niveau. Wiley, Hoboken.