Haploinsufficiëntie

Wat is haploins levering?

De Haploinsufficiëntie Het is een genetisch fenomeen waarbij een individuele drager van een enkel dominant allel een abnormaal fenotype uitdrukt dat niet kenmerkend is voor die eigenschap. Dat wil zeggen, het enige allel is niet in staat om voldoende eiwit te produceren om de normale functie te garanderen. Het is daarom een ​​uitzondering op de klassieke dominantie/recessiviteitsrelaties.

In zekere zin is het anders dan onvolledige dominantie, omdat de haploinffic. Haploinsufficiëntie is afgeleid van de veranderde of onvoldoende expressie van het product dat wordt gecodeerd door het solitaire functionele allel.

Het is dan een allelische toestand die zowel heterozygote als hemicigoten kan beïnvloeden bij diploïde individuen. Het is een medische term om bepaalde aandoeningen te definiëren, bijna altijd metabolisch, van genetische basis. Het is tot op zekere hoogte een onvolledige dominantie met klinische gevolgen.

Alle mensen zijn hemicigotisch voor seksueel chromosomaal koppel. Mannen, omdat ze een enkel X -chromosoom dragen, naast een chromosoom en dat is niet homoloog voor de vorige.

Vrouwen, omdat zelfs wanneer ze twee kopieën van het X -chromosoom dragen, slechts één functioneel is in elke cel van hun lichaam. De andere wordt geïnactiveerd door genetische silencing, en daarom in het algemeen genetisch inert.

Mensen zijn echter geen haploinsufficiënten voor alle genen die worden gedragen door het X -chromosoom.

Een andere manier om Hemicigoto te zijn (niet seksueel) voor een specifiek gen is een bepaald allel in de specifieke locus in een chromosoom, en een verwijdering ervan in het tegenhangerpaar.

Haploinsufficiëntie is geen mutatie. Een mutatie in het gen van belang beïnvloedt echter fenotypisch gedrag in een haploinffic heterozygoot, omdat het enige functionele allel van het gen niet voldoende is om de normaliteit van zijn drager te bepalen.

Haploinsufficiencias zijn over het algemeen pleiotropisch.

Haploinsufficiëntie in heterozygoot

Monogene kenmerken worden bepaald door de expressie van een enkel gen. Dit zijn de typische gevallen van allelische interactie, die afhankelijk van de genetische constitutie van het individu een unieke manifestatie zal hebben, bijna altijd van alles of niets.

Dat wil zeggen, de dominante homozygoot (Aa) en heterozygoten (Aa) Ze zullen het wilde fenotype (of "normaal") tonen, terwijl recessieve homozygoten (aa) Ze zullen het mutante fenotype tonen. Dit is wat we een dominante allel -interactie noemen.

Wanneer de dominantie onvolledig is, is het heterozygote kenmerk intermediair als gevolg van een verminderde genetische dosering. In haploin -sufficiënt heterozygoten staat een dergelijke slechte dosering niet toe om de functie uit te voeren die het genproduct moet vervullen.

Deze persoon zal het fenotype van zijn heterozygositeit voor dit gen als een ziekte laten zien. Veel dominante autosomale ziekten voldoen aan dit criterium, maar niet alle.

Dat wil zeggen, de dominante homozygotus zal gezond zijn, maar individuen met een andere genetische constitutie doen dat niet. In de dominante homozygote normaliteit zal de gezondheid van het individu zijn. In de heterozygoot zal de manifestatie van de ziekte dominant zijn.

Deze schijnbare tegenstelling is gewoon een gevolg van het schadelijke (klinische) effect van een gen dat niet tot uitdrukking komt in voldoende niveaus.

Haploinsufficiëntie in hemicigotes

De situatie verandert (vanuit het oogpunt van het genotype) in de hemicigotes, omdat we het hebben over de aanwezigheid van een enkel allel voor het gen. Dat wil zeggen, alsof het een gedeeltelijke haploïde is voor die locus of loci -groep.

Dit kan gebeuren, zoals we al zeiden, in deletiedragers of in dimorfe seksuele chromosomendragers. Het verminderde doseringseffect is echter hetzelfde.

Er kunnen echter een beetje meer gecompliceerde gevallen. Bijvoorbeeld, in het syndroom van Turner gepresenteerd met een enkel X -chromosoom (45, XO), lijkt de ziekte niet te wijten aan de hemicigotische fenotypische toestand van het X -chromosoom.

In plaats daarvan is Haploins levering te wijten aan de aanwezigheid van enkele genen die zich normaal gedragen als pseudoautosomicosomisch. Een van deze genen is het gen SHOX, die normaal ontsnapt aan inactivering door het zwijgen van vrouwen tot zwijgen te brengen.

Het is ook een van de weinige genen die worden gedeeld door de X- en Y -chromosomen. Dat wil zeggen, het is normaal gesproken een "diploïde" gen zowel bij vrouwen als bij mannen.

De aanwezigheid van een mutant allel in dit gen bij heterozygote vrouwen, of een verwijdering (afwezigheid) ervan bij een vrouw, zal verantwoordelijk zijn voor haploinsuficiencia de SHOX.

Een van de klinische manifestaties van de haploinffic conditie voor dit gen is de korte gestalte.

Oorzaken en gevolgen

Om zijn fysiologische artikelen te vervullen, moet een eiwit met enzymatische activiteit op zijn minst een actiedrempel bereiken die de behoeften van de cel, of het organisme, vervult. Anders zal het aanleiding geven tot een tekort.

Een eenvoudig voorbeeld van slechte metabole drempel.

Zonder de gecombineerde werking van de expressie van de twee allelen van het gen dat het codeert, resulteert de afname van telomerase -niveaus in een wijziging in de controle van de lengte van telomeren.

Dit wordt in het algemeen gemanifesteerd als degeneratieve aandoeningen bij de getroffen persoon.

Andere eiwitten die geen enzymen zijn, kunnen aanleiding geven tot een tekort, omdat ze bijvoorbeeld niet voldoende zijn om een ​​structurele rol in de cel te vervullen.

Ribosomapatías bij mensen omvatten bijvoorbeeld een reeks aandoeningen die voornamelijk worden veroorzaakt door veranderingen in de biogenese van ribosomen of door haploinsufficiëntie.

In het laatste geval leidt een afname van de normale niveaus van beschikbaarheid van ribosomale eiwitten tot een globale verandering in eiwitsynthese. De fenotypische manifestatie van deze gemarkeerde disfunctionaliteit hangt af van het type weefsel of aangetaste cel.

In andere gevallen wordt haploinsufficiëntie veroorzaakt door lage eiwitniveaus die niet kunnen bijdragen aan de activering van anderen.

Deze vervorming door ongepaste dosering kan daarom leiden tot een slechte metabole toestand, een structureel gebrek dat andere functies beïnvloedt, of de afwezigheid van expressie van andere genen of activiteit van hun producten.

Dit zou de pleiotrope manifestaties in klinische syndromen aanzienlijk verklaren die kenmerkend zijn voor haploinsufficiencies.

Het genproduct SHOX, Ondanks de complicaties die zijn afgeleid van zijn woning in een complex chromosomaal paar, is dit een goed voorbeeld hiervan. De generatie SHOX Het is een homeotisch gen, daarom heeft het tekort aan de normale morfologische ontwikkeling van het individu direct beïnvloed.

Andere haploinsufficiency's kunnen afkomstig zijn van chromosomale herschikkeling van het drageregebied van het aangetaste gen, dat de expressieniveaus van het gemodificeerde allel zonder mutatie of deletie beïnvloedt of annuleren.

Referenties

1. Cohen, J. L. Gata2-tekort aan en Epstein-Barr virusziekte. Frontiers in Immunology.
2. Fiorini, E., Santoni, een., Colla, s. Disfunctionele telomeren en hematologische aandoeningen. Differentiatie.